肝硬化并非一个独立的疾病，而是多种慢性肝脏疾病发展到晚期的共同结局。据估计，全球每年死于肝硬化的人数高达100多万，是各种慢性肝脏疾病的主要死因。在世界范围内，肝硬化的年龄标准化死亡率降低，但因人口总数增加及人口构成变化，肝硬化死亡人数仍在增加。

在第十四届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议上，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授分享了“肝硬化失代偿及再代偿的研究进展”，肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、肝硬化病因学变迁

肝硬化是由各种原因引起的肝脏损伤迁延不愈，导致肝脏发生纤维化及肝小叶结构改变，进而发展到晚期的一种肝脏疾病。乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病、非酒精性（代谢相关性）脂肪性肝病（NAFLD/MAFLD）是全球慢性肝病（包括肝硬化及肝癌）的最主要病因。全球不同地区的肝硬化患者病因不尽相同，亚太地区除日本以外以HBV感染为主，欧洲以酒精性肝病及HCV感染为主，美国主要是HCV感染和酒精性肝病，而NAFLD/MAFLD导致的肝硬化及肝癌在全球范围内均逐年增长。

由于全球人口数量的增加及人口结构的变化，1990-2017年年龄标化的肝硬化死亡率降低，但是全球肝硬化死亡人数持续上升。从1990-2017年全球肝硬化病因变化趋势上看，未来HBV感染及HCV感染所导致的肝硬化患者人数会降低，而酒精性肝病及NAFLD/MAFLD所导致的肝硬化患者人数会逐渐增多。1990-2016年我国肝硬化死亡患者年龄集中在50-60岁，病因以HBV感染为主[1]。亚太地区NAFLD患病率也在逐年升高[2]。

二、肝硬化分期变迁

肝硬化并非一个独立的疾病，任何慢性肝脏疾病经过反复持续的肝损伤都可以导致肝纤维化，一旦伴有肝小叶结构改变即形成肝硬化，其表现主要为肝细胞功能障碍和门静脉高压。最初，肝硬化分为代偿期和失代偿期。代偿期肝硬化是指尚未出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病等严重并发症者；而一旦出现上述并发症之一，则诊断为失代偿期肝硬化。

后来，国际上提出了肝硬化5期分类法[3]。1期为无食管胃静脉曲张和腹水，2期为有食管胃静脉曲张但无腹水，3期为有腹水伴/不伴有食管胃静脉曲张，4期为有食管静脉曲张破裂出血伴/不伴有腹水，5期为出现脓毒症。该分期的优点在于与病死率相关。随着分期加重，病死率逐渐上升，有利于临床上判断患者预后。

最近欧美国家基于HCV感染及酒精性肝病为主要病因的肝硬化，提出了新的肝硬化5期[4]：1期为代偿期肝硬化无食管胃静脉曲张，2期为代偿期肝硬化有食管胃静脉曲张，3期为仅有食管静脉曲张破裂出血，4期为第1次发生出血以外的失代偿事件，5期为出现两次失代偿事件。各期的1年病死率逐渐递增，分别约为1.5%、10%、20%、30%和88%。该分期是否适合以HBV感染为主的亚太地区仍有待商榷。

总而言之，一旦患者进展到失代偿阶段，病死率会大幅提升。此外，与HBV感染所致的肝硬化相比，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）所导致的肝硬化预后更差[5]。NASH所导致的肝硬化患者的顽固性腹水发生率及肝肾综合征发生率更高，1年存活率及5年存活率更低。临床上，应该对NASH相关肝硬化更加重视。

三、肝硬化再代偿的定义及标准

对代偿期肝硬化主要是病因治疗，如针对HBV及HCV的抗病毒治疗，及生活方式的改变包括戒酒、减重、治疗糖尿病、增加运动等。治疗目的是预防肝硬化失代偿以及逆转早期肝硬化。而失代偿期肝硬化的治疗原则，除继续进行病因治疗外，同时还要针对并发症进行预防和治疗，如腹水、食管静脉曲张、肝性脑病。病因治疗尤为重要，本团队的一项荟萃分析表明病因治疗可降低失代偿期事件及肝癌的发生率[6]。

近年来随着病因治疗的进步，不仅肝纤维化或代偿期肝硬化可以逆转，许多失代偿期肝硬化患者临床表现也可以逆转，即不再发生腹水、食管胃静脉曲张破裂出血或肝性脑病，被称为“再代偿期”。韩国一项研究[7]对于预测乙肝失代偿肝硬化再代偿的因素进行了分析，发现了6种独立预测因素：胆红素水平≤5 mg/dl 、无严重并发症、AFP水平≥50 ng/ml、ALT水平≥200 IU/L、国际标准化比值≤1.5以及首次失代偿后6个月内启动抗病毒治疗，可用于预测再代偿，并建立了BC2AID评分预后模型。

本团队的研究表明[8]，一旦实现再代偿，患者的3年死亡率和肝移植发生率为2.9%，肝癌发生率为12.6%；如果没有实现再代偿，患者的3年死亡率和肝移植发生率为27.3%，肝癌发生率为37.7%。

2022年发表的Baveno VII共识[9]，首次对肝硬化再代偿进行明确定义：

1）去除/抑制/治愈肝硬化的主要病因（如，HCV清除、HBV持续抑制、酒精性肝硬化持续戒酒）；

2）腹水（停用利尿剂）、肝性脑病（停用乳果糖/利福昔明）消退，且无静脉曲张出血至少12个月；

3）肝功能检查[白蛋白、国际标准化比值（INR）、胆红素]稳定改善。

但是，上述定义中对稳定改善的定义并未明确界定。为解决这一重要临床问题，谢雯教授团队在Journal of Hepatology发表了一项前瞻性队列研究[10]，共入组320名接受恩替卡韦抗病毒治疗的乙肝肝硬化失代偿期腹水患者。在283名完成了120周随访观察的患者中，60.4%（171/283）的患者实现了BavenoVII共识所定义的再代偿，即腹水消退、无肝性脑病再发生和无食管胃静脉曲张出血，持续大于12个月。更为重要的是，本研究还进一步明确了实现再代偿所需的肝功能稳定改善的判定标准：终末期肝病模型（MELD）评分35 g/L，INR